Виновником рака кожи оказался «сверхзвуковой еж»

Международная группа ученых при участии исследователей из МГУ имени М.В. Ломоносова выяснила, какие мутации отвечают за формирование наиболее часто встречающейся разновидности рака кожи. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Genetics, а кратко о ней рассказывается в сообщении пресс-службы МГУ.

Базальноклеточная карцинома (БК, базалиома) – самый распространенный и пятый по стоимости лечения тип рака (на его долю приходится до 90% всех эпителиальных немеланомных новообразований). Среди факторов риска – генетические нарушения, наличие веснушек, рентгеновское и радиоактивное излучение, ожоги, применение препаратов, подавляющих иммунитет (например, при трансплантации органов).

Ученые обнаружили, что более чем в 80% случаев БК содержит мутации в генах, приводящих к образованию других типов рака, которые ранее не были ассоциированы с БК. Эта находка указывает на механизмы устойчивости БК к противораковой терапии и открывает возможность для новых клинических испытаний.

В нормальных условиях сигнальный каскад Sonic Hedgehog запускается одноименным сигнальным белком. Впервые обнаруженный у дрозофилы, ген Sonic Hedgehog, выключение которого делало зародыши этих плодовых мушек похожими на шипастые шары, был действительно назван в честь сверхзвукового синего ежика Соника из серии комиксов и видеоигр.

В 85% базалиом таятся мутации в генах – элементах сигнального пути Sonic Hedgehog, которые приводят к его активации без участия «ежа-регулировщика». К ним относятся рецептор PTCH1 и погруженный в мембрану клетки белок SMO, передающий транскрипционному фактору Gli «команду» белка Hedgehog включать синтез белка с генов. Вместе с ними на “скамье подсудимых” в более чем половине опухолевых клеток оказывается «сломанная» версия гена TP53, в нормальном состоянии подавляющего формирование опухоли и отдающего клеткам с дефектной ДНК приказ «совершить самоубийство» путем апоптоза.

Среди генов и соответствующих им белков, мутационные поломки которых вызывают рак, в «деле о базальной карциноме» фигурируют элементы сигнального каскада Sonic Hedgehog (Hh), который определяет раздачу ролей клеткам в ходе эмбрионального развития и их последующего «самоопределения», а также появления у тканей и органов левосторонней или правосторонней ориентации.

Биологи проанализировали 293 образца опухолевой ткани от 236 пациентов. 30 образцов принадлежали больным с синдромом Горлина (генетическим заболеванием, резко повышающим вероятность возникновения множественных базалиом на теле). В числе образцов также были 23 устойчивых к действию висмодегиба и 259 не подвергавшихся лечению этим препаратом.

Ученые сравнили мутации в базалиомах, меланомах, опухолях Вильсона (рак почки, чаще всего формирующийся на первом-третьем году жизни) и других типах рака, в возникновении которых, возможно, «замешан» ген Sonic Hedgehog и его «сообщники» из того же сигнального пути.

Подавление белка SMO препаратом под названием висмодегиб нейтрализует последствия поломки в цепочке взаимодействий, находящейся под контролем гена Sonic Hedgehog. Благодаря этому препарату команды «главаря» не доходят до подчиненных, и стопорится работа всей цепочки: так, вытаскивая одну из первых в ряду костяшек домино, можно предотвратить падение остальных.

Однако в 50% случаев опухолевая ткань либо не реагирует на медикаментозное лечение, либо вырабатывает к нему устойчивость. В одной половине таких осложнений виноваты мутации в белке SMO, которые препятствуют взаимодействию висмодегиба и SMO, однако в другой половине причина не ясна.

Поэтому ученые обратили внимание на то, что 85% базальноклеточных карцином имеют мутации в генах, связанных с развитием других типов рака, в том числе и гораздо более опасных, как например меланома.

Вслед за выявлением этих онкогенных мутаций ученые подтвердили экспериментально активирование соответствующих раковых путей. Одно из наблюдений, сделанных в исследовании, заключается в том, что выявленные мутации особенно часто встречаются в подгруппе агрессивных базалиом.

Расследование показало: из 387 генов, оказавшихся в «списке подозреваемых», несколько действительно могут способствовать возникновению базальноклеточной карциномы и выработке устойчивости опухоли к лечению. В числе их – гены, формирующие путь Hippo-YAP, а не только относящиеся к пути, контролируемому геном Sonic Hedgehog, на который раньше ложилось почти все бремя ответственности. Также в образцах базальной карциномы были превышены показатели по содержанию белка N-Myc, что в данном случае вызвано точковой мутацией (заменой одного нуклеотида – «буквы» ДНК) в участке МВ1. В других типах опухолей, где белок N-Myc в повышенной концентрации был «пойман на месте преступления» ранее, причиной этого становилась мутация, вызывающая многократное увеличение числа копий гена MYCN.

Источник:Читать на сайте lenta.ru

Добавлено: 8-03-2016, 09:52
0
92

0

Похожие публикации


Наверх Яндекс.Метрика